ベンゼンの生物学的等価体としてのキュバンへの一般アクセス

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薬剤候補においてベンゼン環を sp3 ハイブリダイズした生物学的等価体で置換すると、一般に生物学的活性を維持しながら薬物動態特性が改善されます 1、2、3、4、5。ビシクロ[1.1.1]ペンタンやキュバンなどの硬くてひずみのあるフレームワークは、環のひずみによって高い結合強度が得られ、その結果C-H結合に代謝安定性がもたらされるため、特に適しています。 Cubane は、ベンゼンに最も近い幾何学的一致を提供するため、理想的な生物学的等価体です 6,7。しかし、現時点では、医薬品設計におけるすべてのキュバンは、ほぼすべてのベンゼン生物学的等価体と同様に、モノ置換またはパラ置換ベンゼン環の代替物としてのみ機能します1、2、3、4、5、6、7。これは、1,3- および 1,2- 二置換キュバン前駆体を入手することが難しいためです。医薬品設計におけるキュバンの採用は、競合する金属触媒による原子価異性化により、キュバン足場とのクロスカップリング反応の適合性が低いことによってさらに妨げられています8、9、10、11。今回我々は、便利なシクロブタジエン前駆体と光分解性のC-Hカルボキシル化反応をそれぞれ使用して、1,3-および1,2-二置換キュバンビルディングブロックを生成する好都合なルートを報告する。さらに、銅のゆっくりとした酸化的付加と急速な還元的脱離を利用して、C-N、C-C(sp3)、C-C(sp2)、および C-CF3 クロスカップリングプロトコルを開発しています12,13。私たちの研究により、すべてのキュバン異性体を薬剤候補に容易に合成できるため、オルト置換、メタ置換、パラ置換ベンゼンの理想的な生物学的等価体置換が可能になります。

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議論してくださった Z. Dong、P. Sarver、Y. Liang、C. Oswood、W. Liu、M. Heilmann に感謝します。 I. Pelcer と K. Conover が NMR 分光法を支援してくれました。 R. Lambert にはこの論文の作成にご協力いただきました。生物学的プロファイリングについては、J. Piesvaux、JP Imredy、RL Kraus、B. Lakey の協力を得ました。逆相クロマトグラフィーについては、A. Beard、M. Darlak、S. McMinn、L. Nogle、M. Pietrafitta、D. Smith、Y. Ye (すべて Merck & Co., Inc.) にご協力いただきました。この研究は、NIH 国立一般医科学研究所 (NIGMS)、NIH (R35GM134897-03)、プリンストン触媒イニシアチブ、およびメルク社、ブリストル・マイヤーズスクイブ社 (BMS) からの寄付によって支援されました。 Celgene、Genentech、Janssen Research and Development LLC、およびファイザー。 MPW は、ドイツ自然科学アカデミーレオポルディナ (LPDS 2018-16) によって支援されました。 FB はドイツ研究財団 (DFG) – 421436809 から資金提供を受け、JD は SNSF Early Postdoc.Mobility フェローシップから支援されました。

これらの著者は同様に貢献しました: Mario P. Wiesenfeldt、James A. Rossi-Ashton、Ian B. Perry

プリンストン大学メルク触媒センター（米国ニュージャージー州プリンストン）

マリオ・P・ヴィーゼンフェルト、ジェームス・A・ロッシ＝アシュトン、イアン・B・ペリー、ヨハネス・ディーゼル、オリヴィア・L・ギャリー、フロリアン・バーテルズ、デヴィッド・W・C・マクミラン

ランカスター大学、ランカスター、英国

スザンナ・C・クート

米国マサチューセッツ州ボストン、Merck & Co., Inc. 発見化学部門

シャオシェン・マー、チャールズ・S・ヨン、デイビッド・J・ベネット

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MPW と IBP は、キュバン-1,3-ジカルボン酸ジメチルへのルートを開発しました。 OLG、MPW、JAR-A。は、1-tert-ブチル-2-メチルクバン-1,2-ジカルボキシレートへのルートを開発しました。 JAR-A. と IBP はアミノ化反応を、JD と MPW はアルキル化反応を、MPW、FB と JD はアリール化反応を、そして JAR-A が開発しました。そしてFBはトリフルオロメチル化反応を開発しました。 JAR-A. この反応を新しいキュバン異性体に適用し、薬物類似体を合成しました。生物学的検査は XM、CSY、DJBDWCM によって実施され、SCC、XM、CSY、DJB がアドバイスを提供しました。 DWCM、MPW、JAR-A.、IBP、および JD が、すべての著者の寄稿を得てこの論文を執筆しました。 DWCM がプロジェクトを監督しました。

デビッド・W・C・マクミランへの通信。

DWCM は、この研究で反応を照射するために使用されるペン PhD 光反応器の所有権を宣言します。他の著者は競合する利益を宣言していません。

Nature は、この研究の査読に貢献してくれた Kaid Harper と他の匿名の査読者に感謝します。

発行者注記 Springer Nature は、発行された地図および所属機関の管轄権の主張に関して中立を保っています。

このファイルには、一般情報、実験手順、特性データ、拡張情報、補足図が含まれています。 1 ～ 36、NMR スペクトルおよび参考文献。

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転載と許可

ヴィーゼンフェルト議員、ロッシ＝アシュトン、JA、ペリー、IB 他ベンゼンの生物学的等価体としてのキュバンへの一般的なアクセス。自然 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41586-023-06021-8

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受信日: 2023 年 1 月 20 日

受理日: 2023 年 3 月 27 日

公開日: 2023 年 4 月 4 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06021-8

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