原子

近年、連続フロー化学は分子集合のための強力なプラットフォームに進化し、有機合成化学に影響を与えています。 従来のバッチ法とは異なり、化学変換は厳密に制御された条件の下、小口径のフローリアクター内で実行されます。 フローリアクターの特徴的なスケールが小さいため、表面積対体積比が高いため、効率的な混合、優れた熱および物質移動性能、狭い滞留時間分布が可能になります。 これらにより、固有の反応速度論に近い反応を実行できるため、関連するバッチプロセスに比べて反応選択性の制御が向上し、効率が向上し、安全性プロファイルが向上します。 さらに、在庫量が少ないことと、反応が反応チャネルの長さに沿って分解されるという事実により、危険物/有毒物質、敏感な試薬、不安定な中間体を処理できる新しいプラットフォームが誕生し、評価のための新しいシナリオが開かれます。バッチ モードでは達成が困難 (または不可能) な新しい化学変換と合成ルート。 したがって、最近、ファインケミカルおよび製薬業界では、より効率的で安全かつ持続可能な化学プロセスを開発するために、連続フロー化学を目指す傾向が高まっていますが、そこでは労働/資源集約的で非効率的なバッチ合成アプローチが依然として主流であり、環境に優しいものとなっています。その影響は他の業界に比べて大きかった。

ジクロフェナク ナトリウム [図 1 の (1)] はフェニル酢酸クラスの非ステロイド性抗炎症薬 (NSAID) であり、その即効性と効率性のおかげで、リウマチ性および特定の非リウマチ性起源の痛みを伴う炎症性疾患の治療に広く使用されています。吸収性、強力な効果、限られた副作用、小さな個人差、短い排出半減期。 シクロオキシゲナーゼ-1 (COX-1) およびシクロオキシゲナーゼ-2 (COX-2) 酵素の両方と結合することにより、体内の炎症、痛み、発熱を引き起こすプロスタノイドの生合成を阻害します。 それは、経口、直腸または筋肉内に投与できる多くの投与形態で入手可能です。 この薬は 74 の国家必須医薬品リストに掲載されており、世界で 8 番目に売れている薬としてランクされています。 1965 年にチバガイギー AG (スイス、現ノバルティス AG) のアルフレッド サルマンとルドルフ フィスターが最初に合成して以来、ジクロフェナク ナトリウムを調製するために多様な合成経路が開発されてきましたが、現在の工業的な合成方法では 2,6-フェノキシアセトアミド (2 から 3) のスマイル転位におけるヒドロキシアセチルジフェニルアミン (3 から 4) の敏感なアミド加水分解はバッチプロセス (スキーム 1) では避けられないため、重要な中間体としてジクロロ-N-ジフェニルアニリン [図 1 の (4)] が使用されます。 ）。 したがって、これは、従来のバッチ手法 (スキーム 1) で 2 のワンポット スマイル転位と 3 の加水分解を採用して 4 を形成することになります (スキーム 1)。 これは強力ですが、3 のアミド加水分解により C2 ユニットが 2-ヒドロキシ酢酸ナトリウム塩の形で廃棄物として除去され、その後、腐食性と毒性の高い塩化クロロアセチルを使用して新しい C2 基を再度導入する必要があります。 結果として、この従来のバッチプロセスでは避けられないアミド加水分解が余分なステップとなり、無駄が発生して効率が低下するだけでなく、手間がかかり面倒な操作にもつながります。

これに関連して、中国の復旦大学化学科のフェナー・チェン氏のグループは、市販のアニリンとクロロ酢酸からジクロフェナクナトリウムを6段階で連続フロー合成する方法を開発した（スキーム2）。 新しいカスケードエーテル化/スマイルズ転位が達成されました。この反応では、得られた 2-クロロ-N-フェニルアセトアミド [図 2 の (7)] と 2,6-ジクロロフェノールが、反応器内で直接ヒドロキシアセチルジフェニルアミン (3) に変換されます。従来のバッチ法では達成が困難な 2,6-ジクロロ-N-ジフェニルアニリン 4 の形成。 ヒドロキシアセチルジフェニルアミン (3) の敏感なアミド加水分解は、正確に制御された流量条件下で完全に抑制され、同量の 2-ヒドロキシ酢酸ナトリウム塩廃棄物の生成が回避されました。 明らかに、これにより、現在の工業用バッチ手法で必要とされていた C2 ユニットを再度導入する必要がさらになくなります。 塩素化、続いて分子内フリーデルクラフツ環化および加水分解により、所望の生成物が得られた。 合理化された合成により、総滞留時間 205 分で全体の単離収率 63% が得られました。 従来のバッチ合成と比較して、ジクロフェナクナトリウムの合成に対するこのフローアプローチの主な特徴は、原子と時間の節約が高く、持続可能性が向上し、操作が簡単であることです。 連続フローアプローチは、シンプルで低コストですぐに入手できる材料と試薬のみを必要とする、より環境に優しく持続可能な合成プロセスを表します (図 3)。

このストーリーは、研究者が出版された研究論文からの発見を報告できる Science X Dialog の一部です。 ScienceX Dialog と参加方法については、このページをご覧ください。

詳細情報: Lulu Wang et al、「カスケードエーテル化/スマイル転位戦略によるジクロフェナクナトリウムの六段階連続フロー合成: バッチ処理の問題への取り組み」、Chemistry-A European Journal (2022)。 DOI: 10.1002/chem.202201420

Dang Cheng は復旦大学化学科の教授です。 彼は、2014 年に中国科学院プロセス工学研究所で化学工学の博士号を取得しました。その後、アイントホーフェン工科大学とクロード ベルナール大学リヨン 1 で博士研究員研究を修了し、2017 年に復旦大学に入社しました。彼の研究対象には以下が含まれます。フロー化学、連続フロー薬物合成、効率的な連続フロー反応器の設計と開発。

フェナー・チェンは薬学で修士号を取得し、博士号を取得しました。 四川大学で有機化学の博士号を取得。 彼は 1988 年に武漢理工大学に入学し、1996 年に教授に昇進しました。1998 年に復丹大学に正教授として赴任しました。 彼の現在の研究は、新しい不斉触媒の開発、連続流における天然物の不斉全合成、およびコンピュータ支援メカニズムベースの薬物設計 (CADD) に焦点を当てています。 フェナー・チェン教授は、ワシントン大学、キングス・カレッジ・ロンドンなどを含む数多くの名門大学で客員教授を務めており、現在は中国工程院の会員でもある。